記者9日從總部位于深圳的華大生命科學(xué)研究院獲悉，西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)聯(lián)合華大生命科學(xué)研究院近日在蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域取得重大突破，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與疾病的關(guān)聯(lián)。

　　相關(guān)成果于北京時(shí)間9日凌晨發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)。研究首次通過(guò)對(duì)522個(gè)人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的大規(guī)模定點(diǎn)突變研究，成功構(gòu)建了名為“Human Domainome1”的數(shù)據(jù)集，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在致病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。

　　據(jù)介紹，在人類基因組中，有超過(guò)20000個(gè)基因序列是用于編碼蛋白質(zhì)的，這類基因如果發(fā)生了錯(cuò)義突變，將影響蛋白產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能。其中，近5000種與蛋白質(zhì)有關(guān)的錯(cuò)義突變和單基因遺傳病相關(guān)，如脊髓性肌肉萎縮癥、地中海貧血、白化病等。然而，幾乎對(duì)所有蛋白質(zhì)而言，變異對(duì)其功能的影響目前尚未被充分解析。

　　本研究采用華大自主研發(fā)的高通量并行合成技術(shù)，構(gòu)建了包含超過(guò)120萬(wàn)種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域突變體的深度飽和掃描突變文庫(kù)。通過(guò)整合高通量測(cè)序和蛋白質(zhì)豐度片段互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)(aPCA)技術(shù)，該研究精準(zhǔn)量化了突變對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)突變對(duì)蛋白質(zhì)核心區(qū)域的穩(wěn)定性影響更為顯著，而表面區(qū)域突變的影響較弱。

　　通過(guò)有關(guān)熱力學(xué)模型，研究發(fā)現(xiàn)突變對(duì)穩(wěn)定性的效應(yīng)在結(jié)構(gòu)同源的蛋白中高度保守。利用相關(guān)模型，研究進(jìn)一步預(yù)測(cè)了7271個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的超四百萬(wàn)種突變，涵蓋了13878種臨床注釋突變，包括1310種致病變體和951種良性變體。

　　分析表明，52%的致病變體均表現(xiàn)出穩(wěn)定性下降現(xiàn)象。而對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)集的分析發(fā)現(xiàn)，超過(guò)60%的致病性錯(cuò)義突變會(huì)顯著降低蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。