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細(xì)胞“能量工廠”病了難根治? 細(xì)菌毒素助“基因剪刀”精準(zhǔn)發(fā)力

趙漢斌 發(fā)布時(shí)間:2020-10-29 19:21:00來源: 科技日?qǐng)?bào)

  線粒體DNA能編碼13種蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)都參與到細(xì)胞的能量供應(yīng)鏈中。而線粒體DNA突變可導(dǎo)致數(shù)十種至今無法治愈的代謝性疾病。開發(fā)可以精確糾正線粒體DNA的基因編輯工具,將為治療這類疾病打開大門。

  Leber遺傳性視神經(jīng)病、線粒體腦肌病、乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征、神經(jīng)性肌肉衰弱癥,以及一些先天性心臟病……這些都是因線粒體基因突變引起的常見遺傳疾病。目前,全球無數(shù)患者正在受著煎熬,卻沒法獲得有效治療。

  人類遺傳物質(zhì)除了大部分在細(xì)胞核內(nèi),還有一小部分存在于線粒體中?,F(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)將基因編輯技術(shù)用于精準(zhǔn)編輯細(xì)胞核內(nèi)DNA,但如何對(duì)線粒體內(nèi)DNA進(jìn)行精準(zhǔn)編輯,一直無法取得突破。

  不久前,《自然》雜志發(fā)表了美國哈佛大學(xué)劉如謙(David Liu)團(tuán)隊(duì)發(fā)表的一項(xiàng)最新成果,不但可實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體基因組的精準(zhǔn)編輯,而且?guī)缀鯖]有脫靶效應(yīng),這為研究和治療線粒體遺傳病帶來了前所未有的希望。

  從編輯基因序列到改變單個(gè)堿基

  此次劉如謙團(tuán)隊(duì)的重大突破,在于解答了成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)核酸酶(CRISPR)也沒法解決的歷史遺留難題——對(duì)線粒體DNA的精準(zhǔn)編輯。

  線粒體是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場所,是細(xì)胞能量生成和傳遞的主要細(xì)胞器,被稱為“能量工廠”。除了為細(xì)胞提供能量外,線粒體還參與諸如細(xì)胞分化、細(xì)胞信息傳遞和細(xì)胞凋亡等過程,并擁有調(diào)控細(xì)胞生長和細(xì)胞周期的能力。

  基因編輯是一種新興的對(duì)特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的基因工程技術(shù),已經(jīng)廣泛應(yīng)用于從動(dòng)物和植物的基因改造到人類的基因治療等生命科學(xué)諸多領(lǐng)域。

  “早期的基因工程技術(shù)只能將遺傳物質(zhì)隨機(jī)插入宿主基因組,基因編輯則能定點(diǎn)改造想要編輯的基因。”蘇州博騰生物首席技術(shù)官孔令潔博士向科技日?qǐng)?bào)記者介紹,基因編輯依賴于經(jīng)過基因工程改造的核酸酶,類似于外科醫(yī)生的手術(shù)刀。“目前常用的基因編輯酶主要有鋅指核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶和成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)核酸酶。這些核酸酶能定點(diǎn)改造特定的DNA,對(duì)基因進(jìn)行敲除、插入或替換。”

  除了核酸酶外,劉如謙實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的堿基編輯酶,可利用一種細(xì)菌毒素DddA,將胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶,實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體基因組的精準(zhǔn)編輯,以更改基因組里的單個(gè)堿基。

  相比于一段一段地更改基因序列的常規(guī)基因編輯,這種堿基編輯技術(shù)可以在基因組上造成單個(gè)堿基改變,把腺嘌呤(A)變成鳥嘌呤(G),把胞嘧啶(C)變成胸腺嘧啶(T)?!袄碚撋蠅A基編輯可以改變基因組中的任何堿基,因此大大擴(kuò)寬了基因編輯的范圍和靈活性?!笨琢顫嵔忉屨f。

  編輯線粒體DNA面臨兩大難點(diǎn)

  “線粒體擁有自身的遺傳物質(zhì)和遺傳體系,和細(xì)胞核DNA相比,線粒體只編碼少數(shù)的基因,但這些基因?qū)?xì)胞功能至關(guān)重要?!笨琢顫嵳f,線粒體DNA在發(fā)生突變后,容易喪失制造三磷酸腺苷的能力,往往會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉系統(tǒng)造成損傷,引發(fā)母系遺傳的特定疾病。線粒體肌病、多系統(tǒng)疾病、心肌病、進(jìn)行性眼外肌麻痹等疾病就是這樣發(fā)生的。

  目前治療一般是給予三磷酸腺苷、輔酶Q10和大量B族維生素等,但效果很不理想,且不能根治。線粒體基因編輯技術(shù)可能成為根治這類疾病的有效方法。

  盡管近幾年基因編輯有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,但是這些進(jìn)步都是在細(xì)胞核DNA上進(jìn)行的,線粒體DNA編輯一直面臨難以解決的問題。對(duì)線粒體DNA的精準(zhǔn)編輯是從來沒人實(shí)現(xiàn)過的,現(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的CRISPR技術(shù)面對(duì)線粒體DNA也是束手無策——線粒體沒有吸收RNA的機(jī)制,所以讓CRISPR技術(shù)發(fā)揮作用的關(guān)鍵成分向?qū)NA(gRNA)根本無法進(jìn)入線粒體。

  “線粒體DNA之所以難以編輯,主要原因有兩方面:一是線粒體是細(xì)胞中具有雙層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器,線粒體DNA位于線粒體內(nèi)部,受到線粒體雙層膜的保護(hù),外源的基因編輯工具很難高效進(jìn)入線粒體內(nèi)部;另一方面,線粒體DNA不同于核基因組DNA,缺乏有效的DNA損傷修復(fù)機(jī)制,一旦其受到雙鏈斷裂損傷時(shí),就會(huì)被降解,而大多數(shù)基因編輯工具是利用DNA損傷修復(fù)的原理進(jìn)行編輯,因此在線粒體DNA上很難進(jìn)行?!敝袊茖W(xué)院昆明動(dòng)物研究所副研究員畢蕊博士告訴記者。

  孔令潔也認(rèn)為,一般細(xì)胞核基因有兩個(gè)拷貝,基因編輯相對(duì)容易,而線粒體基因在一個(gè)細(xì)胞中有許多拷貝,傳統(tǒng)的基因編輯技術(shù)依賴于核酸酶,不能編輯線粒體基因。

  有助構(gòu)建線粒體疾病動(dòng)物模型

  DddA是一種細(xì)菌毒素,最初由華盛頓大學(xué)的微生物學(xué)家約瑟夫·穆格團(tuán)隊(duì)中的一位博士后馬爾科斯·德莫雷斯發(fā)現(xiàn)。2018年,德莫雷斯發(fā)現(xiàn)DddA具有催化胞嘧啶脫氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏さ幕钚?。而且有意思的是,與其他的脫氨酶不同,這種作用可以直接在DNA雙螺旋上發(fā)生,不需要解旋,因而不需要gRNA。

  DddA本身是種蛋白質(zhì),能夠進(jìn)入線粒體,又可以直接對(duì)雙鏈DNA編輯。穆格當(dāng)時(shí)就想到了只聞其名未曾謀面的同事劉如謙——因?yàn)閯⑷缰t團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)的CRISPR單堿基編輯器中就有用到過脫氨酶,或許DddA也能夠在相關(guān)的領(lǐng)域得到應(yīng)用。

  DddA對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞來說是有生物毒性的。為了避免這種毒性,研究人員想出的辦法是把DddA一拆兩半,變成兩個(gè)沒有活性的部分,進(jìn)行編輯后讓兩部分重組恢復(fù)脫氨活性;然后再將設(shè)計(jì)好的TALE蛋白與半個(gè)DddA相連,這樣DddA們就能夠在編輯位點(diǎn)重逢了。

  如何讓組合好的DddA進(jìn)入線粒體,倒是不難解決。此前的一系列研究成果表明,可以利用線粒體的蛋白質(zhì)吸收機(jī)制,穿過線粒體的雙層膜。DddA作為一種胞苷脫氨酶,它能夠?qū)崿F(xiàn)胞嘧啶、尿嘧啶轉(zhuǎn)換的一系列操作。

  為了使DddA的作用不被干擾,研究團(tuán)隊(duì)還要再加上尿嘧啶糖基化酶抑制劑,等到下一輪DNA復(fù)制,它就可以和腺嘌呤互補(bǔ)而不是和鳥嘌呤互補(bǔ)。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看,加入抑制劑后,編輯效率提高了8倍。

  動(dòng)物疾病模型往往是藥物研發(fā)必需的工具。在該線粒體基因編輯技術(shù)之前,由于不能對(duì)線粒體基因進(jìn)行精準(zhǔn)的改造,因而無法獲得相應(yīng)的動(dòng)物疾病模型,大大阻礙了線粒體相關(guān)疾病的藥物的研發(fā)。

  “這一技術(shù)的應(yīng)用,將使動(dòng)物疾病模型建立成為可能,加快藥物的研發(fā)。”孔令潔告訴記者,同時(shí),隨著基因治療的發(fā)展,以此項(xiàng)技術(shù)為基礎(chǔ)的基因治療藥物,可能成為根治線粒體疾病的有效方法。

  “基因治療是有望治愈線粒體DNA突變導(dǎo)致的疾病的重要方法?!碑吶镎f,隨著線粒體DNA編輯工具的發(fā)展,可以在局部病變組織中將突變的DNA修復(fù)成正常的野生型DNA,對(duì)局部組織進(jìn)行基因編輯,既可以避免直接對(duì)胚胎基因編輯帶來的倫理問題和安全性問題,又可以直接針對(duì)病灶組織進(jìn)行快速高效的基因治療,惠及更多患者。

  此前,劉如謙曾對(duì)《自然》雜志表示,這項(xiàng)研究因還有其他問題需要研究,距離應(yīng)用到臨床還有很長的路要走。但短期來看,科學(xué)家們可通過利用該技術(shù)生成動(dòng)物模型,來研究線粒體突變的影響。

(責(zé)編: 賈春玲)

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