結核病發(fā)病緩慢，無聲無息，像化學毒氣一樣滲入千家萬戶。并且一旦進入，不再離開。年復一年, 若干世紀以來，結核分枝桿菌的存在就像繃緊的弓弦，一旦戰(zhàn)爭和饑荒使人們機體的抵抗力下降，結核病疫情就會惡化。

　　——醫(yī)學史家法蘭克·瑞安（Frank Ryan）《被遺忘的瘟疫：抗結核病戰(zhàn)役的成敗》

　　“結核病是一種古老的傳染病，自有人類就有結核病?！边@是中國疾控中心官方網站對結核病的描述。人類起源于數百萬年前，這意味著結核病也存在了數百萬年。

　　數百年萬年后的今天，結核病依然活躍。根據世界衛(wèi)生組織估算，2021年，全球新診斷的結核病患者有1060萬，這1060萬中的78萬名患者在我國。我國的結核病負擔排名全球第三。

　　結核病俗稱“肺癆”，和新冠病毒、瘧疾等急性傳染病相比，結核病這個慢性傳染病似乎溫吞得多，但是對人類的傷害卻不容小覷。據世界衛(wèi)生組織估算，僅2021年，全球就有160萬人死于結核病，是僅次于新冠病毒的第二大致死性傳染病。

　　面對這個隱匿的“殺手”，人類在持續(xù)斗爭。諾貝爾生理或醫(yī)學獎自1901年開設以來，攻克結核病的相關成果兩次單獨獲獎。這兩次諾貝爾獎分別頒給了結核病病原菌的發(fā)現者和首個特效藥鏈霉素的發(fā)現者。

　　1943年，鏈霉素被成功分離出來。近一個世紀后，鏈霉素依然是治療結核病的首選藥物之一。除了鏈霉素，目前治療結核病的主流藥物幾乎都研發(fā)于近40年前。這么多年來，治療結核病的新藥研發(fā)進展緩慢，這也導致了耐藥菌株的流行。

　　世界衛(wèi)生組織于1993年宣布全球進入結核病緊急狀態(tài)，直至今日也未取消。當時，結核病疫情在世界范圍內變嚴重，一是因為耐藥菌株，二是艾滋病毒的出現和流行導致了非洲等國家結核病的暴發(fā)流行。艾滋病病毒破壞了人體的細胞免疫功能，使人體失去了對抗結核病的防御功能。

　　記者采訪的多位結核病方面專家均表示，面對結核病，目前人類整體還是被動的。

　　結核分枝桿菌有一層天然的盔甲

　　結核分枝桿菌是結核病的病原菌，防控結核病所面臨的幾乎所有困難都可以從這個大約只有千分之一毫米的細菌說起。

　　結核分枝桿菌的形狀像一根木棍，略微彎曲。整個細菌，去除水分以后重量的60%是細胞壁上的脂質。大量的脂質使得結核分枝桿菌的細胞壁厚度相當于其他細菌的2～3倍。首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院細菌免疫室負責人逄宇說，這層很厚實的脂質也成了結核分枝桿菌的天然盔甲。在盔甲的保護下，外面的東西很難進入細菌內部，比如能夠殺滅細菌的青霉素等抗生素。

　　結核病溫吞的習性也很大程度上源自這層厚實的脂質。因為脂質的質地比其他傳統(tǒng)結構更加密實，所以細菌在繁殖的過程中，重新長出這層脂質也很慢。因此，結核分枝桿菌大約4-6周才可以繁殖新的一代，是普通細菌繁殖時長的420倍。

　　目前，我國主流采用的結核病確診手段是通過培養(yǎng)出新一代結核桿菌來實現。因此，從采樣到確診一個人感染了該細菌需要4-6周的時間，這也增加了感染者傳播這個疾病的風險。

　　結核病通過呼吸道傳播。逄宇表示，相對于消化道傳播、血液傳播的傳染病，呼吸道傳播的疾病最難防控。保守估計，全球有1/3的人口（約20億）感染了結核分枝桿菌。然而只有約5%-10%的感染者會發(fā)展成結核病患者。

　　結核分枝桿菌可以在人體里潛伏數十年。正如《被遺忘的瘟疫：抗結核病戰(zhàn)役的成敗》所寫，這個細菌如緊繃的弦，一旦人體的免疫力下降，就會侵犯人體，使?jié)摲腥菊咦兂山Y核病患者。

　　結核分枝桿菌與免疫細胞之戰(zhàn)

　　由于脂質的保護，結核分枝桿菌的環(huán)境適應能力很強，黏附在塵埃上8-10天仍可保持傳染性，在干燥痰內可存活6個月-8個月。

　　當一個人把帶有結核分枝桿菌的塵埃吸入體內后，病菌會被肺部免疫細胞識別并將其“吞掉”。逄宇解釋說，普通細菌被“吞掉”后會很快被殺死，但是結核分枝桿菌很難被殺死。沒被殺死的結核分枝桿菌會在免疫細胞里進入休眠的狀態(tài)，保持著很低的代謝水平。此時，如果人的身體健康，免疫水平高，可以壓制住它。

　　人體的免疫細胞有很多種，面對難搞的結核分枝桿菌，除了“吞掉”細菌的免疫細胞外，還會有其他免疫細胞過來支援，將病菌層層包裹住，形成一個比針尖還要小的肉芽腫。

　　當人的健康水平下降，免疫細胞的抑制能力變弱，結核分枝桿菌便會蘇醒，進行大量的自我繁殖。一場病菌與免疫細胞的戰(zhàn)斗便開始了。變強大的結核分枝桿菌會把肉芽腫中的免疫細胞殺死。與此同時，免疫細胞還可能進入免疫過度的狀態(tài)，從而導致免疫細胞的自相殘殺。當然，在這個過程中，也會有部分結核分枝桿菌被殺死。

　　被殺死的免疫細胞和病菌會變成液體。肺部有這些液體后，會刺激人體咳嗽將其排出體外，即排痰。隨著液體不斷排出，肺部便會形成空洞。

　　此外，在與人類長期共存過程中，結核分枝桿菌還進化出了更厲害的本領——在活躍期分泌某種蛋白對免疫細胞進行修飾，使免疫細胞無法識別自己遇到了結核分枝桿菌，人體的免疫應答也無法被激活。

　　當這個狡猾的病菌進入人體后，人們應該如何及時識別？根據上述描述，如果一個人咳嗽、咳痰的時間超過兩周還未減輕，并伴有低熱，就應該去醫(yī)院檢查一下，是否患有結核病。中國的潛伏性結核感染者約有3.5億，所以一個人患有結核病的概率并不是特別低。

　　殺死最后1%的結核分枝桿菌需要持續(xù)服藥半年

　　當人體無法靠自身克制住結核分枝桿菌時，便可以邀請外援來幫忙。異煙肼、鏈霉素、利福平等一線藥物會首先被用來治療結核病。這些藥物有的可以阻礙結核分枝桿菌攝入營養(yǎng)、減少代謝，進而將其殺死。藥物可以在很短時間把絕大部分的結核分枝桿菌殺死，這時人體不會再有咳嗽、咳痰、低熱等癥狀。有不少結核病患者會在這個時候擅自停藥。

　　然而殊不知，這時體內還會有約1%的結核分枝桿菌進入休眠狀態(tài)，躲過藥物第一波獵殺。這些病菌像是躲入暗處的敵人，先騙過了患者使其以為結核病已經治愈而擅自停藥，然后以最低的消耗維持著生命，伺機出動。

　　進入休眠狀態(tài)的結核分枝桿菌仍需要攝入少量的營養(yǎng)，以維持低水平的代謝。如果再堅持規(guī)范服藥半年左右，將病菌攝入少量營養(yǎng)的能力也扼殺，便可以讓其徹底沒有死灰復燃的機會。

　　如果沒有把這1%的結核分枝桿菌殺死，會面臨更大的風險——產生耐藥結核菌株。其中，治療耐多藥菌株的療程可能長達兩年，治療耐藥結核菌株的費用可能多達十幾萬元。而在我國，治療非耐藥結核病的藥物是免費的。

　　耐藥菌株是如何出現的？逄宇用蟑螂“小強”做了個比喻。他說，生物界的繁殖可以簡單分為兩種，一種是像蟑螂一樣，動則繁殖幾萬只，這種繁殖方式不在乎存活率，只要能有幾百只活的就行了；另外一種是像人類一樣，一次一般只生一胎，采用的是優(yōu)生優(yōu)育的原則。

　　結核分枝桿菌的繁殖就像蟑螂一樣，可以很快地繁殖出很多，但每個細菌又有一些細微的不同，比如細胞壁的厚度，有的會稍微薄一些，有的會稍微厚一些。面對藥物的“獵殺”，這些細胞壁厚一點的病菌可能更有存活優(yōu)勢，因為厚的細胞壁生長得更慢，攝入的藥物也會更少。這個有存活優(yōu)勢的病菌就會成為種子選手，繁殖出更接近耐藥菌株的病菌。

　　另外，當繁殖量足夠龐大時，也更容易出現基因突變。基因突變的病菌也可以成為耐藥菌株。

　　逄宇表示，結核分枝桿菌發(fā)展出耐藥菌株的歷程其實也是結核分枝桿菌本身進化的歷程。在與人類上百萬年的“磨合”過程中，結核分枝桿菌自我篩選出了一套更適于自身存活的機制。

　　對成人基本沒有保護力的卡介苗

　　在人類與傳染病漫長的斗爭史中，疫苗是最有效的武器之一。防結核病的疫苗是卡介苗。在我國，嬰兒出生后打的第一針疫苗就是卡介苗，要求盡量在嬰兒出生24小時內注射完。

　　卡介苗是一種無致病力的活菌苗。1902年，兩位科學家從牛結核菌毒株開始培養(yǎng)，歷經十多年培養(yǎng)至231代。后來，經過接種各種動物的實驗，最終證明培養(yǎng)至231代的菌苗能夠產生對結核感染的免疫效果。也就是說，目前用的卡介苗菌苗研發(fā)于100多年前。這么多年來，結核病的疫苗還未取得突破性進展。

　　事實證明，卡介苗對于兒童具有明顯的保護效果。但是隨著兒童不斷成長，卡介苗的保護作用在逐漸衰減。對于成人，卡介苗基本沒有保護效果。

　　逄宇表示，在結核病的研究領域，從事卡介苗研究的人很少，因為這個疫苗的免疫應答過程非常復雜，目前對卡介苗原理的研究文章，基本停留于現場的描述，“好多深層次東西，大家都不知道。這就像是盲人摸象，每個人看到的只是基于他所在角度的一小點，并沒有真正地綜合起來?！卞逃钫f。

　　逄宇表示，絕大部分成功的疫苗都是針對病毒的疫苗。從分子結構角度來說，病毒一般只由幾十個基因構成，而細菌則比病毒大得多，往往由上千個基因構成，構成的基因越多，意味著變量越多，研究起來也越困難。

　　除了菌體本身的復雜性以外，因為結核病是個傳染性疾病，所以又會“勸退”一些研究人員。逄宇說，從事這方面的工作，多少需要點情懷。

　　做結核病研究這么多年，逄宇有時候也會感慨研究中面臨的困難怎么這么多，“不過也正是因為困難，所以值得去研究”。（記者 劉昶榮）